Egy gyógyszer fejlesztésének a kalandos története – paklitaxel

Új kémiai szerkezettel és különleges hatásmóddal rendelkező, a betegség kimenetelét döntően befolyásoló daganatellenes hatóanyagok kifejlesztése csak igen nagy anyagi és emberi erőfeszítések árán, több évtizednyi kutatómunkával lehetséges. Számos esetben a gyógyszerkutatás és -fejlesztés során olyan nehézségek jelentkeznek, amelyek az ígéretes hatóanyagjelölt elbukásához vezethetnek. Ezen kihívások megoldásával azonban olyan egyedülálló gyógyszer fejleszthető, melynek segítségével a betegségek kezelése eredményesebbé válik. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által kiadott Nélkülözhetetlen Gyógyszerek Listáján is szereplő paklitaxel [a] (taxol) kiváló példája ezen hatóanyagoknak. Különösen izgalmas és lenyűgöző története azt mutatja meg, hogyan lehet a kezdeti nehézségek leküzdésével egy milliók életét megmentő gyógyszert fejleszteni.

A tiszafafélék családjának 3 nemzetsége és 13 faja ismert, melyek mindegyike az északi féltekén őshonos, ezek közül azonban csak a hazánkban is megtalálható közönséges tiszafa (Taxus baccata) honos Európában. A tiszafafélék lassan növő, hosszú életű, örökzöld növények. Kétlakiak, azaz egy adott példányon csak termős vagy csak porzós virágok nyílnak. Mivel nyitvatermők, termésük nincsen. Magjaikat húsos, kezdetben zöld, majd piros magköpeny öleli körbe. A tiszafafélék minden része – az édes, húsos magköpeny kivételével – mérgező. Erre utal a közönséges tiszafa több népies magyar neve is: méregfa, ördögfa, csapfa, halálfa. Mérgező hatásuk miatt a növények különböző részeinek kivonatát korábban nyílméregként is alkalmazták, a levelekből készült főzetekkel pedig gyilkosságokat, öngyilkosságokat követtek el. Emberek esetén leggyakrabban a magköpennyel együtt lenyelt mag elfogyasztását követően alakul ki mérgezés, amelynek korai tünetei gyomor-bélrendszeri (hányinger, hányás, véres hasmenés) és idegrendszeri panaszok, amelyeket szívritmuszavar (kamrai aritmia) és lelassult szívverés (bradikardia) követ. A mérgezésnek ellenszere nincsen. A mérgezést követően a beteget hánytatni kell, és nagyon fontos a gyors orvosi ellátás biztosítása a tünetek mielőbbi kezelése céljából.

Crowhurst YewA tiszafafajok tudományos „felfedezése” csak a XX. század második felében vette kezdetét. A paklitaxel története 1962-ben, az amerikai Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) széleskörű szűrővizsgálatával kezdődött. A program keretein belül közel 15 ezer növény 115 ezer kivonatát vizsgálták azzal a céllal, hogy természetes eredetű daganatellenes vegyületeket találjanak. A minták között volt az Arthur S. Barclay botanikus által gyűjtött oregoni tiszafa (Taxus brevifolia) kérge, levele és „termése” is. A növény kérgéből készült kivonat laboratóriumi körülmények közt (in vitro) mérgező (citotoxikus) hatásúnak bizonyult különböző daganatos sejtekre. Miután a kivonat hatását további tesztek is megerősítették, az évtized végén megkezdődött a növény hatóanyagainak vizsgálata, amely során 12 kg szárított kéregből 500 mg paklitaxelt sikerült kinyerni. A 47 szénatomot tartalmazó vegyület pontos szerkezetének meghatározása évekig tartott.

Bár a paklitaxel daganatellenes hatása előbb volt ismert, mint kémiai szerkezete, az NCI kutatói mégis kételkedtek a vegyület sikerében, mivel csak igen kis mennyiségben sikerült kinyerni a növényből. Ráadásul a kéreg eltávolítása a fa halálához vezetett, így félő volt, hogy a hirtelen megnövekedő nyersanyagigény egy ilyen lassan növekvő faj, mint az oregoni tiszafa állományainak jelentős megritkulásához vezethet. A paklitaxel azonban két kivételes tulajdonsága révén fenntartotta a kutatók érdeklődését. Egyrészt kiemelkedő daganatellenes hatást mutatott, másrészt ez a hatása egy új, addig ismeretlen mechanizmus révén jött létre.

A paklitaxel gyógyszerré válását azonban két jelentős akadály hátráltatta: a hatóanyag korlátozott elérhetősége és rossz vízoldékonysága. Már a gyógyszerfejlesztés korai szakaszában viszonylag nagy mennyiségű hatóanyagra van szükség, és egy molekula gyógyszerként történő forgalomba hozatala csak akkor lehetséges, ha megoldott a gyártáshoz szükséges mennyiség előállítása. Több évtizeden keresztül azonban a paklitaxel egyetlen forrása az oregoni tiszafa kérge volt. A nyersanyagprobléma megoldásához a rokonfajok kémiai összetevőinek tanulmányozása vezetett. Kiderült, hogy a közönséges tiszafa (Taxus baccata) megújuló tűleveleiben is vannak hasonló szerkezetű anyagok. Ezek közül egy vegyületből viszonylag egyszerűen, kisebb kémiai módosítások segítségével sikerült előállítani a paklitaxelt. Mint sok más természetes eredetű vegyület, a paklitaxel is igen rosszul oldódik vizes közegben. Mivel az a daganatellenes terápiában gyakran közvetlenül a véráramba juttatják a gyógyszereket, a jó vízoldékonyság biztosítása kulcsfontosságú kérdés. Ezt a problémát egy különleges oldószerelegy alkalmazásával oldották meg. Forgalomban van olyan készítmény is amely fehérjéhez kötött paklitaxelt tartalmaz.

A paklitaxel kinyerése és kémiai szerkezetének meghatározása után több mint 20 év telt el, mire 1992-ben az USA Élelmiszerbiztonsági és Gyógyszerészeti Hivatala (FDA) jóváhagyta a vegyület gyógyszerként történő felhasználását. A paklitaxel és a hozzá hasonló vegyületek napjainkban a daganatellenes gyógyszeres terápia alapját képezik, széles körben alkalmazzák őket mell-, petefészek- és nem-kissejtes tüdőrákban, illetve az AIDS gyakori kísérőjeként kialakuló Kaposi-szarkómában. Közülük ma is a paklitaxel az egyik leggyakrabban alkalmazott rákellenes hatóanyag, melynek éves forgalma meghaladja az 1 milliárd dollárt.

[a] A hatóanyag eredeti neve taxol volt, azonban a kutatásba elsőként bekapcsolódó gyógyszercég, a Bristol-Myers-Squibb levédte a Taxol® nevet, így a hatóanyagra ezután paklitaxelként lehet hivatkozni.

Az eredeti cikk az alábbi linken elérhető.

Borító kép: közönséges tiszafa (Taxus baccata)

Kép: körülbelül 4000 éves tiszafa (Taxus baccata), St Georges’ Church, Crowhurst

 

Tudományos segédmunkatárs
Szegedi Tudományegyetem, Gyógyszerésztudományi Kar,
Farmakognóziai Intézet

28 cikk

Cimkék ,

Az alábbi cikkeket olvasta már?

Top